Syndromes hémolytiques et urémiques en France. Epidémiologie et agents responsables

Approche épidémiologique

Rapport rédigé par Bénédicte DECLUDT de l'unité des Maladies Infectieuses du Réseau National de Santé Publique

INTRODUCTION

Contexte

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est défini par la triade associant survenue brutale d'une anémie hémolytique micro-angiopathique, thrombopénie et insuffisance rénale aiguë. Le SHU "typique" est caractérisé par l'existence d'une diarrhée prodromique, souvent sanglante et par un début brutal. Il touche principalement les enfants de moins de 3 ans et survient plutôt l'été de juin à septembre, parfois par épidémies [1]. Il est une des principales causes d'insuffisance rénale aiguë chez l'enfant entre l'âge de 1 mois et 3 ans en Europe de l'Ouest et en Amérique du Nord. Le taux de létalité est important : 3 à 5% selon les séries [2]. Des complications neurologiques graves sont observées chez un quart des cas et représentent la principale cause de décès. Plus d'un tiers des cas ont des séquelles rénales à long terme [3].

La survenue de la plupart des SHU après une diarrhée prodromique, en période estivale, et souvent sous forme de cas groupés dans une communauté, a fait de longue date évoquer une origine infectieuse. Une association entre SHU typique et infections à Escherichia coli producteurs de vérotoxines (VTEC) a été démontrée pour la première fois en 1983 par Karmali et ses collaborateurs au Canada [4].

E. coli producteurs de vérotoxines et SHU

Depuis une dizaine d'années, les infections causées par les VTEC apparaissent comme un problème de santé publique en Amérique du Nord et en Europe. Les VTEC ont été reconnus comme pathogènes humains en 1982 à l'occasion de deux épidémies de diarrhée sanglante liées à la consommation de hamburgers contaminés aux Etats-Unis [5]. Depuis, ces organismes prennent une importance croissante et son extension géographique semble réelle malgré le biais d'une surveillance plus active. Trois principales maladies sont associées aux infections à VTEC : colite hémorragique, syndrome hémolytique et urémique et purpura thrombotique thrombopénique. Entre 2 à 10% des sujets atteints d'une infection à VTEC développent un SHU [2] [6].

Physiopathologie

Du point de vue microbiologique, au moins 2 toxines sont impliquées chez l'homme : VT1 et VT2. Ces exotoxines sont capables de tuer in vitro les cellules Vero d'où leur nom de "vérotoxines" (VT). VT1 est identique structurellement et antigéniquement à la toxine de Shigella dysenteriae I d'ou son nom Shiga-like toxin ou SLT. VT2 est immunologiquement distincte de VT1 mais a les mêmes effets biologiques. Les VTEC peuvent produire VT1 et/ou VT2. D'autres facteurs de pathogénicité sont également connus : présence du gène d'attachement-effacement (eae) et du gène (e-hlyA) codant l'entérohémolysine. Le gène eae code une protéine, l'intimine, provoquant une accumulation de microfilaments d'actine aux zones de contact cellule-bactérie et cause ainsi des lésions d'attachement et d'effacement dans la muqueuse intestinale. Le gène e-hlyA est responsable de la production d'une entérohémolysine (E-Hly) plus ou moins distincte de l'hémolyse µ de E.coli.
Les vérotoxines ne sont pas les seuls facteurs impliqués dans la physiopathologie du SHU. L'endotoxine des E. coli semble jouer un rôle important, notamment dans la mobilisation et la stimulation des polynucléaires. Dans le même temps, l'activité monocytes-macrophages entraîne la production de différentes cytokines. Tous ces éléments auraient pour effet d'accentuer les effets des vérotoxines. L'action combinée des vérotoxines, de l'endotoxine et des polynucléaires serait à l'origine des lésions de micro-angiopathie thrombotique glomérulaire ou de nécrose corticale retrouvées au cours du SHU.

Diagnostic

Le diagnostic des infections à VTEC repose sur l'isolement et l'identification dans les selles des VTEC, sur la mise en évidence des vérotoxines libres ou des gènes VT1 et VT2 et/ou sur l'augmentation du titre sérique des anticorps spécifiques dirigés contre le lipopolysaccharide (LPS).

  Isolement et identification des VTEC
E.coli O157:H7 peut être mis en évidence dans les selles par son caractère phénotypique particulier (absence de fermentation du sorbitol en 24 h) facilitant sa détection au sein d'une flore mixte sur un milieu approprié (gélose Mac Conkey-Sorbitol). La confirmation du diagnostic repose d'une part sur l'identification biochimique de la souche et d'autre part sur la recherche de l'antigène O157 à l'aide d'un sérum antiLPS O157 et de l'antigène H7. Cependant, il existe des variations phénotypiques parmi les souches de ce sérotype avec possibilité de mutation vers un phénotype fermentant le sorbitol et nécessitant donc une autre méthode de détection [7] [8]. La mise en évidence d'autres sérotypes est plus complexe. L'identification de la souche productrice de toxine se fait par hybridation sur colonies à l'aide de sondes d'ADN spécifiques des gènes VT1 et VT2. Les colonies productrices sont alors isolées puis typées. Ces techniques sont lourdes et ne sont pas applicables en routine.
Le recueil de selles doit être effectué au maximum 4 à 6 jours après le début des prodromes digestifs, les VTEC étant rapidement éliminés de l'intestin.

  Mise en évidence des vérotoxines libres
La détection des vérotoxines libres dans les selles s'effectue par l'étude de la cytotoxicité sur cellules Vero ou Hela, spécifique si elle est neutralisée par un antisérum anti-VT.

  Mise en évidence des gènes codant pour les toxines
Les VTEC dans les selles étant présents en très faible quantité, l'amplification génique in situ (PCR) des gènes codant pour les vérotoxines représente une méthode sensible pour leur détection. La PCR est réalisée directement sur les selles ou à partir d'un écouvillon rectal. Après une mise en culture, un contrôle interne d'amplification peut être utilisé pour détecter d'éventuels faux négatifs dus à la présence d'inhibiteurs.

  Sérodiagnostic
Dans le sérum du malade, le diagnostic repose sur la détection des anticorps sériques : augmentation des anticorps anti-VT mais surtout recherche des anticorps anti-LPS pour les sérogroupes connus comme étant producteurs de vérotoxines. Les anticorps sont détectables précocement et permettent d'attester de l'infection même plusieurs semaines après le début des prodromes digestifs.

Epidémiologie

La recherche des VTEC dans les selles n'étant pas effectuée en routine dans les laboratoires, l'incidence de ces infections n'est pas connue actuellement. Les quelques études disponibles estiment l'incidence des infections à VTEC diagnostiquées au laboratoire entre 2 à 6 cas pour 100 000 habitants [6] [9].

Le taux d'incidence du SHU chez les enfants de moins de 15 ans est estimé à 1 à 2 pour 100 000 enfants. En Grande-Bretagne en 1987-88, le taux d'incidence annuel du SHU chez les enfants de moins de 15 ans était de 0,9 pour 100 000 [10]. En Allemagne en 1987-90, il était de 1 pour 100 000 et aux Etats-Unis de 1 à 2 selon les Etats [2] [8]. L'incidence la plus élevée est observée chez les enfants de moins de 5 ans. Dans l'Oregon, le taux d'incidence chez les enfants de moins de 5 ans était de 2,6 pour 100 000 enfants de cette tranche d'âge, semblable à celui retrouvé en Allemagne [8] [11].

La plupart des données sur la transmission des VTEC proviennent des investigations d'épidémies. Les épidémies sont détectées lors de cas groupés de SHU ou quand de nombreuses personnes sont hospitalisées pour un maladie diarrhéique sévère. Les épidémies dues à O157:H7 sont les plus fréquemment identifiées. Aux Etats-Unis, au moins trente épidémies ont été notifiées aux Centers for Disease Control en 1994 contre quatre en 1992 [12]. En Angleterre et au Pays de Galles, 18 épidémies ont été déclarées en 1992-94 contre 7 en 1989-91 [13] [14]. Cette augmentation est le reflet d'une part d'une plus grande attention de la part des cliniciens et microbiologistes et de la mise en place de réseaux de surveillance, de méthodes de détection plus facilement disponibles mais également d'une réelle augmentation de l'incidence de ces infections [12].

Dans la majorité des épidémies, une transmission par l'alimentation d'origine bovine était en cause. L'épidémie la plus importante survenue aux Etats-Unis en 1993 a touché plus de 700 personnes dont 56 cas de SHU et 4 décès ; des steaks hachés consommés dans les restaurants d'une chaîne de restauration rapide ont rapidement été mis en cause [15]. E.coli O157:H7 est présent dans les intestins d'environ 1% du bétail sain [2]. La viande peut être contaminée durant l'abattage et le fait de hacher la viande peut déplacer les bactéries de la surface à l'intérieur. Si la viande est insuffisamment cuite, la bactérie peut survivre. La viande hachée étant composée de viande provenant de nombreuses carcasses, un faible nombre d'animaux infectés peut contaminer une grande quantité de steaks hachés. Cependant, le rôti de bœuf a également été impliqué comme au Wisconsin ou au Dakota [16] [17].
La consommation de produits au lait cru a également été responsable d'épidémies. En Ontario, des enfants ont été contaminés en consommant du lait cru de vache lors de la visite d'une ferme ainsi qu'en France par consommation de fromage au lait cru de chèvre et de vache [18] [19]. Mais d'autres véhicules alimentaires ont été identifiés. Récemment le salami et les saucisses ont été impliqués aux Etats-Unis et en Australie [20] [21]. Le cidre et le jus de pomme fabriqués à partir de fruits tombés et non lavés ainsi que des légumes consommés crus et contaminés par des selles animales ont aussi été impliqués [22] [25]. La transmission hydrique est également possible comme cela a été décrit dans le Missouri où 243 cas de diarrhée sont survenus dans une ville en un mois avec deux cas de SHU et quatre décès [26]. La transmission de personne à personne est également possible [27] [28]. Celle-ci a été bien documentée dans les établissements pour personnes handicapés et dans les crèches [29] [30]. Un contact avec des animaux infectés a été également rapporté comme étant facteur de risque [31] [32].

Justification de l'étude

La situation en France était mal connue mais plusieurs épidémies de SHU avaient été signalés récemment : dans le Cher en 1992-93, quatre cas de SHU sont survenus dans le même village et un enfant est décédé. Cette épidémie a pu être reliée à la consommation d'un fromage frais au lait cru [19]. L'épidémie de l'Oise en 1992 avec dix cas de SHU dans un rayon de 15 km était plutôt en faveur d'une transmission inter-humaine sans que le point de départ de cette épidémie ait pu être déterminé [28] [33]. En Ardèche en 1994, quatre cas de SHU sont survenus autour d'une même ville. Une association épidémiologique a été établie avec la consommation de fromage frais de chèvre du même producteur local [34].

A la demande de la Direction Générale de la Santé, une étude épidémiologique et microbiologique du syndrome hémolytique et urémique a été réalisée en 1995-1996 en collaboration avec la Société de Néphrologie Pédiatrique (SNP), l'Institut Pasteur et le Laboratoire de Microbiologie de l'hôpital Robert Debré de Paris. La coordination de l'étude était assurée par le Réseau National de Santé Publique.

OBJECTIFS

• Estimer l'incidence des SHU et son évolution récente.
• Décrire les principales caractéristiques des malades.
• Préciser les agents bactériologiques responsables.
• Estimer la fréquence des cas groupés et en réaliser l'enquête épidémiologique.

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