Conduite à tenir lors de l'apparition d'un cas de diphtérie

S. Baron¹, F. Bimet², M. Lequellec-Nathan³, O. Patey⁴, I. Rebière¹, F. Vachon^5
1 Réseau National de Santé Publique,
² Institut Pasteur,
³ Direction Générale de la Santé,
⁴ CH Villeneuve St Georges,
⁵ Hôpital Bichat - Claude Bernard

Le protocole qui suit a reçu l’avis favorable du Conseil Supérieur d’Hygiène Publique de France.

INTRODUCTION

La survenue récente d’un cas de diphtérie chez un enfant français de 3 ans, non vacciné, et décédé à Katmandou d'une angine diphtérique bactériologiquement prouvée, souligne la nécessité d'une protection vaccinale diphtérique lors de déplacements en pays d'endémie et rappelle le risque potentiel d'importation, lié aux voyage, de bacille diphtérique toxinogène [1, 2]. L'absence de cas rapporté en France depuis 1989, grâce à la vaccination généralisée, obligatoire depuis 1938 (effective depuis 1945), risque de conduire à une méconnaissance diagnostique et à l'oubli des conduites pratiques de prise en charge des cas et de leur entourage. Un guide d'action et d'investigation autour d'un cas de diphtérie est proposé, proche de ceux déjà diffusés par l'OMS [3, 4] et le CDC [5, 6].

1) Rappel clinique

Maladie contagieuse à incubation courte (1-4 jours) due à Corynebacterium diphtheriae, le symptôme caractéristique est la présence de fausses membranes au siège de la multiplication des bacilles diphtériques (ils provoquent directement l'altération de l'épithélium cutané et des muqueuses avec apparition d'un exsudat fibrinoleucocytaire plus ou moins nécrotique).

L'angine diphtérique est la forme habituelle, peu fébrile, plus ou moins dysphagique avec pâleur et adénopathies sous-maxillaires. On observe, sur les amygdales, les fausses membranes blanchâtres, crèmes ou grisâtres, très adhérentes, plus ou moins extensives dans le pharynx. Des aspects moins typiques peuvent se rencontrer où l'exsudat fait évoquer en particulier, une mononucléose infectieuse. Une polynucléose neutrophile est présente. Les angines graves comportent des fausses membranes extensives, saignantes avec atteinte du nasopharynx et jetage nasal (unilatéral), voire paralysie du carrefour, œdème cervical. L'extension peut concerner le larynx avec obstruction et asphyxie (croup). Elle peut même concerner la trachée et les bronches.

La diphtérie cutanée se repère également par la présence des fausses membranes sur une plaie ou érosion cutanée antérieure, volontiers alors polymicrobienne.

La gravité de cette infection, avec signes locaux majeurs ou non, est en fait liée à la diffusion de l'exotoxine du Bacille diphtérique :

- dans le myocarde : myocardite aiguë vers le 6-8ème jour dépistée sur l'ECG, tachycardie, troubles du rythme avec extra-systoles ventriculaires, blocs auriculo-ventriculaire, insuffisance cardiaque aiguë, tableau responsable de la plupart des décès (syndrome malin secondaire de Marfan). Les taux de létalité varient selon les séries de 2 à 20%.

- dans le système nerveux : polyradiculonévrite (polynévrite des classiques) apparaissant vers la 3-6ème semaine (syndrome malin tardif de Grenet), ascendante, régressant spontanément en quelques semaines mais pouvant relever temporairement de l'assistance respiratoire si extension des paralysies aux membres supérieurs et aux paires crâniennes.

Ces tableaux classiquement observés chez l'enfant, se voient de plus en plus chez des adultes de tous âges.

Les recrudescences récentes de la diffusion de ce bacille ont également concerné des souches non toxinogènes responsables d'infections systémiques le plus souvent (septicémie, endocardite...) et chez des patients aux conditions de vie précaires [7].

2) Rappel microbiologique

Le diagnostic de diphtérie constitue une des urgences du laboratoire de microbiologie mais il peut nécessiter plusieurs jours, ce qui souligne l'importance des signes cliniques pour la mise en route urgente du traitement. Pour la confirmation bactériologique d'une diphtérie, le laboratoire doit être averti et recevoir les renseignements cliniques et épidémiologiques (séjour à l'étranger, profession...). Le laboratoire participe également au dépistage des porteurs sains dans l'entourage des patients.

2.1) Isolement
Il s'effectue à partir d'écouvillons de prélèvements rhinopharyngés, voire cutanés, sauf dans le cas des infections systémiques récemment rapportées [7, 8]. A partir de ces échantillons le plus souvent polymicrobiens, l'isolement des colonies suspectes de C. diphtheriae nécessite un milieu sélectif. En effet si C. diphtheriae pousse sans problèmes sur les milieux usuels y compris gélose au sang avec acide nalidixique ou Mueller Hinton, le milieu de Tinsdale permet un repérage aisé de colonies noires entourées d'un halo brun lié à la présence d'une cystéinase spécifique du genre Corynebacterium (C. diphtheriae, C. ulcerans ou C. pseudotuberculosis, les deux dernières espèces étant très peu fréquentes en pathologie humaine). A ce niveau, l'aspect microscopique de C. diphtheriae (bacilles Gram positifs fins, granuleux, disposés en V et en palissades) doit être vérifié, sachant que les bacilles peuvent varier de taille,1 à 8 m , et présenter des extrémités plus ou moins renflées. Les colonies suspectes sont repiquées sur gélose au sang et/ou milieu de Loeffler, ce dernier se prêtant particulièrement bien à la mise en évidence des corpuscules métachromatiques (coloration d'Albert). A noter que la présence de colonies d'autres bactéries (streptocoques, association fuso-spirillaire...) sur l'isolement n'exclut pas la présence de C. diphtheriae : il faut être très attentif lors du repérage des colonies et savoir qu'une association est possible.

2.2) Identification
Un autre test enzymatique présomptif au même titre que la cystéinase révélée sur milieu de Tinsdale, est celui de l'absence de pyrazinamidase chez C. diphtheriae. Les fermentations du glucose et du maltose mais non du saccharose viendront confirmer cette présomption. Quatre biotypes de C. diphtheriae ont été décrits (sur la base de caractères morphologiques et biochimiques). Actuellement les biotypes gravis et mitis sont les plus fréquemment rencontrés avec le biotype belfanti. Le biotype intermedius ne semble plus isolé depuis longtemps. La détermination des biotypes mitis, belfanti et gravis est aisée à l'aide d'une galerie prête à l'emploi (API-Coryne - BioMerieux). Cette galerie comprend en outre la recherche des caractères enzymatiques dont la pyrazinamidase.

2.3) Recherche de la toxinogénèse
Cette recherche doit être réalisée en urgence. Toutes les souches de C. diphtheriae ne sont pas toxinogènes et la signification clinique et épidémiologique des souches non toxinogènes est différente [7, 8]. A côté des méthodes classiques in vivo chez le cobaye ou in vitro par immunoprécipitation (test d'Elek), d'autres techniques ont été décrites parmi lesquelles la détection du gène de la toxine par méthodes PCR qui s'imposent actuellement. Seules ces dernières techniques permettent la recherche du gène en quelques heures et dès la phase d'isolement. Les précautions d'emploi de toutes ces techniques font qu'elles sont réservées à des laboratoires spécialisés et disposant des souches témoins nécessaires. En France, les souches doivent être adressées, pour la recherche par PCR [9], au Laboratoire des Identifications Bactériennes de l'Institut Pasteur (M. KIREDJIAN).

2.4) Antibiogramme
Il doit être systématique car s'il n'existe pas, actuellement, de souches résistantes à la pénicilline, la sensibilité aux autres antibiotiques est inconstante, notamment pour les macrolides et les sulfamides.

2.5) Détermination des marqueurs épidémiologiques
Les méthodes de biologie moléculaire, électrophorèse en champs pulsé et surtout le ribotypage (méthode retenue au niveau international pour la comparaison des souches) permettent, en complément du biotypage, de suivre l'évolution des souches épidémiques et d'une façon générale de l'ensemble des souches de C. diphtheriae à travers le monde [10].

2.6) Sérologie
Il est souhaitable de conserver un échantillon de sérum du patient avant toute sérothérapie (sérothèque à congeler), qui peut permettre en cas de difficultés du diagnostic bactériologique d'apporter des arguments indirects (niveau de protection : <0,01UI/ml : sujets non protégés; 0,01-0,1UI/ml : sujets ayant une protection insuffisante; ³ 0,1UI/ml : sujets bien protégés) ou des éléments du diagnostique différentiel (sérologie EBV...).

3) Mode de transmission

L'homme représente le seul réservoir de C. diphtheriae. Le bacille est habituellement localisé au niveau des voies aériennes supérieures et la transmission se fait sur un mode direct par les gouttelettes de Pflüge émises en parlant, toussant ou éternuant. Plus rarement la transmission est indirecte, à partir d'objets (livres, jouets, literie...) voire d'aliments contaminés, du fait de la résistance du germe dans le milieu extérieur (plusieurs mois). La diffusion du germe se fait à partir des malades (portage d'environ 2 semaines en l'absence de traitement) et des porteurs sains (portage possible pendant plusieurs semaines ou mois) ces derniers jouant probablement un rôle important dans la diffusion de la maladie [11]. L'antibiothérapie éradique rapidement (durée variable selon les antibiotiques) le foyer bactérien mais aucun traitement n'étant efficace à 100%, il est nécessaire de s'assurer de la négativité de 2 prélèvements de gorge à 24 h d'intervalle après la fin de l'antibiothérapie avant de lever l'isolement.

A côté de la transmission par voie aérienne, il faut mentionner la transmission cutanée de souches, toxinogènes ou non, à partir de lésions cutanées (ulcères, plaies...). Ces diphtéries cutanées sont importées [12] ou plus rarement acquises en pays développés, survenant alors volontiers sur terrain débilité ou en cas d'hygiène précaire [13].

4) Epidémiologie

4.1) En France

La surveillance de la diphtérie repose sur la déclaration obligatoire des cas et l'exploitation des certificats de décès. La dernière grande épidémie française remonte aux années quarante, à la fin de la seconde guerre mondiale. La généralisation de la vaccination effective à partir de 1945 a permis de voir chuter le nombre de cas déclarés de plus de 45 000 (plus de 3 000 décès enregistrés) en 1945 à 1000 cas (36 décès) en 1960, 50 cas (3 décès) en 1970 et moins de 5 cas annuels (aucun décès) depuis 1982 (fig. 1) [14, 15]. Le dernier cas déclaré date de 1989 : il s'agissait d'un homme de 66 ans, sans terrain particulier. Deux cas probables, son épouse et sa belle-fille, et 2 porteurs sains, son fils et son petit-fils, avaient été identifiés dans son entourage. Aucun contage ni voyage en pays d’endémie n’avait été retrouvé parmi les membres de cette famille [16]. Aucun cas n'a été déclaré depuis malgré la situation épidémique observée dans les pays de l'ex-Union Soviétique et l'Algérie depuis 1990 et malgré l'insuffisance de protection sérologique de la population française adulte. Toutefois, un cas de diphtérie a été fortement suspecté début 1998 en Haute-Corse : il s’agissait d’un homme de 39 ans travaillant au contact de personnes en provenance de pays d’endémie. La suspicion s’est faite sur la clinique et la microbiologie (examen direct avec bacilles Gram Å évocateurs de C. diphtheriae) mais il n’y a pas eu d’identification ni de recherche de la toxine.

La faible immunité vaccinale des français, plus marquée chez les femmes, a été mise en évidence lors d'une étude de séroprévalence, menée en 1994 dans 3 services d'urgence hospitaliers : 49% seulement des patients âgés de 15 ans et plus avaient un titre d'anticorps protecteur contre la diphtérie ( ³ 0,1UI/ml ) : 40% des femmes et 58% des hommes. Le taux de sujets protégés diminuait avec l'âge : 74% pour les sujets de 15-39 ans, 46% pour les 40-64 ans et 33% pour les 65 ans et plus. Dans ce dernier groupe d'âge, seulement 24% des femmes avaient un titre ³ 0,1UI/ml [17].

Figure 1:  Nombre de cas de diphtérie et de décès ayant pour cause principale la diphtérie, déclarés en France de 1975 à 1997

4.2) en Europe et dans le monde

Europe centrale et orientale : une épidémie massive a d'abord concerné la Russie en deux vagues (la première de faible ampleur en 1982-83 touchant surtout les enfants, la deuxième en 1990 concernant une majorité d'adultes. L'Ukraine (1991) et les autres états indépendants de l'ex-URSS ont été ensuite atteints. L'épidémie a culminé en 1995 avec environ 50 000 cas déclarés par an et, est depuis en régression suite au plan de lutte [3] élaboré par le bureau de l'OMS pour l'Europe (20 000 cas déclarés en Europe en 1996 dont 13 700 pour la seule Russie). Les raisons de la résurgence de la diphtérie en Russie et en Ukraine sont multiples : chute de la couverture vaccinale chez les enfants (jusqu'à moins de 50% dans certaines régions) essentiellement liée à de "fausses contre-indications" de la vaccination, manque de vaccins et mauvaise utilisation des préparations vaccinales, baisse de l'immunité chez les adultes du fait de l'absence de rappels vaccinaux ou naturels, et importants mouvements de population au cours des dernières années favorisant la diffusion de souches toxinogènes du sud vers le nord [18, 19, 20].

Europe de l'Ouest : Au cours des dernières années, il n'existe selon les pays que très peu ou pas de cas déclarés [21], certains cas ( Allemagne, Angleterre et Pays de Galles, Belgique, Ecosse Finlande, Grèce,) étant acquis dans les pays de l'est ou dans les pays en développement [22, 23, 24]. Cependant une grande partie de la population adulte est mal protégée contre la diphtérie, plus particulièrement les adultes de plus de 40 ans (près de la moitié de cette population), comme l'ont montré diverses études séroépidémiologiques [25] dans les pays de l'Union Européenne. Tous les pays proposent des recommandations pour les voyageurs et quelques uns un rappel Td tous les 10 ans pour tous les adultes [21].

Pays en développement : Dans les pays tropicaux et subtropicaux , l'immunité est acquise très tôt grâce aux 3 injections du Programme Elargi de Vaccination proposées chez le nourrisson et entretenue par des contacts répétés avec C. diphtheriae, en raison de la prévalence élevée des infections cutanées. Cependant des diphtéries respiratoires avec un taux de létalité élevé et des complications fréquentes sont rapportées en Afrique (en 1996, 2 000 cas déclarés au Nigeria, 154 à Madagascar...), en Asie (en 1996, 2500 cas déclarés en Inde, 1500 au Népal , 300 au Laos, et en 1995, 600 cas en Indonésie) et en Amérique latine (en 1996, 108 cas déclarés au Brésil) (données OMS). Les épidémies les plus récentes ont été décrites en Algérie (1993-94, 1500 cas dont ¾ concernant des sujets de plus de 10 ans) en Equateur (plus de 500 cas en 1994, affectant principalement les 15-44 ans) [20] et en Thaïlande [26] où une épidémie est survenue en 1994 touchant principalement des sujets âgés de 5 à 14 ans.

5) Prévention. Politique vaccinale

La vaccination contre la diphtérie est d'une efficacité remarquable (proche de 100%).

5.1) La vaccination contre la diphtérie est obligatoire
- pour les enfants (Article L.6 du code de la santé publique) : la vaccination antidiphtérique par l'anatoxine est obligatoire et doit être réalisée avant l'âge de 18 mois. Elle comprend 3 injections à un mois d'intervalle à partir de l'âge de 2 mois et un rappel entre 16 et 18 mois.
- pour les professionnels de santé: " Toute personne qui, dans un établissement ou organisme de prévention ou de soins, exerce une activité professionnelle l'exposant à des risques de contamination..." (Article L.10 du code de la santé publique).

5.2) Les rappels
Ils sont recommandés à 6 ans, à 11 ans puis entre 16 et 18 ans, ainsi qu'à tout adulte voyageant dans une zone d'endémie (1 injection si la vaccination ou le dernier rappel date de plus de 5 ans et de moins de 10 ans, 2 injections s' il date de plus de 10 ans et de moins de 20 ans, revaccination complète au delà) [27]. Après 18 ans, les rappels doivent être faits avec une anatoxine à faible concentration.

5.3) Caractéristiques du vaccin
Il est constitué d'anatoxine diphtérique obtenue après traitement de la toxine par le formol à laquelle est adjointe de l'hydroxyde d'aluminium afin de la rendre plus immunogène. La stimulation de la production d'antitoxine par le vaccin inhibe les effets de la toxine. Tous les vaccins contre la diphtérie commercialisés en France sont associés à d'autres valences. Il existe un vaccin antidiphtérique à faible concentration (1/10 de la dose normale), sans adjuvant, associé au vaccin antitétanique, utilisable chez les adultes en primo-vaccination ou en rappel.

5.4) Effets indésirables
Ils sont dans l'ensemble mineurs. Un œdème et une rougeur au point d'injection sont habituels, un malaise, une fièvre transitoire ou une céphalée peuvent également survenir. Des réactions allergiques surviennent principalement chez l'adulte, en rapport avec une sensibilisation antérieure et peuvent être diminuées par l'utilisation d'un vaccin à faible concentration en anatoxine. Les réactions anaphylactiques graves sont exceptionnelles. Des réactions neurologiques ont été décrites. La déclaration immédiate de tout effet indésirable grave ou inattendu est obligatoire pour tout médecin, chirurgien-dentiste, ou sage-femme l'ayant constaté et pour tout pharmacien en ayant eu connaissance (Article R. 5144-1 du code de la santé publique). La déclaration doit être adressée au centre régional de pharmacovigilance.

6) Conduite à tenir lors de l'identification d'un cas

Les mesures à prendre sont urgentes et concernent non seulement le cas mais l’entourage afin d’empêcher la transmission du bacille diphtérique. Un cas sera suspecté devant toute angine à fausse membrane survenant chez un sujet en provenance d'une zone d'endémie ou chez un sujet aux conditions de vie précaires, tout particulièrement s'ils ne sont pas à jour dans leur vaccination antidiphtérique ( un antécédent de vaccination ne doit pas faire rejeter le diagnostic).

6.1) MESURES CONCERNANT LE CAS

6.1.1) isolement du patient
Un isolement respiratoire et cutané s'impose en attendant les résultats des prélèvements permettant d’isoler C. diphtheriae puis de mettre en évidence le gène de la toxine. Il sera maintenu jusqu’à ce que 2 prélèvements à 24 heures d’intervalle au moins, réalisés au décours de l’antibiothérapie (au moins 24 h après arrêt) soient négatifs. Par ailleurs, tous les objets en contact avec le patient seront désinfectés avec un détergent désinfectant.

6.1.2) antibiothérapie
Elle doit être débutée immédiatement après les prélèvements : elle repose sur la pénicilline G IM ou IV (50 0000 à 100 000 unités /kg/j chez l’enfant et 3 M unités par jour chez l’adulte). Le relais oral peut être pris par la pénicilline V. L’amoxicilline (50 mg/kg/jour chez l’enfant et 3g par jour chez l’adulte) peut également être utilisée. C. diphtheriae est également sensible à certaines céphalosporines de 3ème génération injectables En cas d’allergie aux bêtalactamines, l’érythromycine peut être proposée, en fonction de la sensibilité des souches (2 à 15% de souches résistantes à cet antibiotique) [28, 29] : 2 à 3 g par jour en 4 prises par jour (50 mg/kg/j chez l'enfant). La durée du traitement est de 14 jours et il faut s'assurer que le prélèvement de gorge se négative sous traitement.

6.1.3) sérothérapie
Elle doit être effectuée dès la suspicion diagnostique car la neutralisation de la toxine doit être la plus précoce possible. En effet, une fois la toxine fixée sur ses cibles, le traitement est inefficace. Le sérum antidiphtérique est un sérum équin avec un risque de réaction anaphylactique. La voie sous-cutanée est celle habituellement utilisée en France, par la technique de Besredka. La posologie (dose unique quel que soit l'âge) dépend de l’atteinte clinique et les schémas thérapeutiques recommandés par l’OMS [3] sont les suivants :

6.1.4) vaccination
La diphtérie est une maladie peu immunisante et la vaccination antidiphtérique doit être systématique à la phase de convalescence. Elle dépend du statut vaccinal du patient : soit simple revaccination si existent des antécédents de vaccination, soit vaccination complète.

6.1.5) déclaration obligatoire
Toute suspicion de diphtérie doit être déclarée par téléphone à la DDASS du département qui en avisera aussitôt le RNSP et la DGS.

6.2) MESURES CONCERNANT LES SUJETS CONTACTS

6.2.1) identification des sujets exposés :

Dès qu'un cas de diphtérie est suspecté, il est nécessaire de prévenir l'apparition de cas secondaires et de détecter des porteurs asymptomatiques susceptibles de transmettre la bactérie. Toutes les personnes ayant été dans les 7 jours précédents en contact rapproché avec un cas de diphtérie causé par une souche de C. diphtheriae toxinogène sont à risque. Les contacts avec des sujets chez qui a été isolé une souche non toxinogène de C. diphtheriae ou de C. ulcerans [30] ne sont pas à risque. La définition de contacts proches comprend :

- les membres de la famille vivant sous le même toit
- les relations intimes (baisers...)
- les sujets travaillant dans la même classe ou la même pièce,
- les amis, visites fréquentes...
- le personnel de santé exposé aux sécrétions oropharyngées
- transports (voyage de plusieurs heures) : passagers occupant les places voisines

Les contacts proches des sujets porteurs asymptomatiques sont également considérés à risque.

6.2.2) mesures préventives :

a) surveillance clinique : pour recherche de signes de diphtérie pendant 7 jours à partir de la date du dernier contact avec le cas.

b) investigation microbiologique : par un écouvillonnage nasal et pharyngé pour culture en précisant de rechercher C. diphtheriae. Le résultat de ces cultures ne modifie pas l'antibioprophylaxie mais permet l'identification de porteurs asymptomatiques qui seront isolés (exclusion travail, école) et contrôlés bactériologiquement après antibioprophylaxie.

c) antibioprophylaxie : elle est nécessaire pour rompre la chaîne de transmission et concerne tous les contacts proches (définis auparavant) quel que soit leur statut vaccinal et le résultat de la culture. L'OMS propose pour des raisons de compliance, la benzathine pénicilline en dose unique (IM 600 000 unités avant 6 ans et 1,2 million après 6 ans). La pénicilline V, l’amoxicilline, l'érythromycine orale en cas d'allergie aux bêtalactamines, pendant 7 à 10 jours sont des alternatives.

d) vaccination : tous les contacts proches doivent recevoir une dose de vaccin (DT ou DTP pour les enfants, Td pour les adultes) sauf si l’on peut documenter une vaccination d’au moins 3 doses avec une dernière injection datant de moins d’un an. Les sujets non ou incomplètement vaccinés recevront ultérieurement les doses additionnelles pour compléter le calendrier vaccinal.

Conduite à tenir devant un cas de diphtérie (4 )

BIBLIOGRAPHIE

Adresses utiles :

• Le sérum antidiphtérique (IgG spécifiques d'origine équine) n'est plus inscrit dans le Vidal mais est toujours disponible auprès du producteur Pasteur Mérieux
  Tél. : 04 72 80 43 33 (service de garde assuré nuit et week-end)- Fax : 04 72 80 44 00

• Laboratoire des Identifications Bactériennes
  F. BIMET, M. KIREDJIAN (Institut Pasteur)
  Tél. : 01 45 68 83 36 - 01 40 61 36 75 - Fax : 01 45 68 89 53

• Banque OMS des ribotypes de C. diphtheriae
  P.A.D. GRIMONT - Unité des Entérobactéries (Institut Pasteur)
  Tél. : 01 45 68 83 44 - Fax : 01 45 68 88 37

• Epidémiologie clinique de la diphtérie
  CH Villeneuve St Georges
  O. PATEY et S.DELLION
  Tél. : 01 43 86 21 72 - Fax : 01 43 86 22 98

• Réseau National de Santé Publique
  Unité Maladies Infectieuses
  Tél. : 01 41 79 67 20 - Fax : 01 41 79 67 69

• Direction Générale de la santé, Sous-direction de la veille sanitaire
  Bureau des maladies transmissibles
  Tél. : 01 40 56 45 40 - Fax : 01 40 56 50 56

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