Résistance aux anti-infectieux
Publié le 04/12/2006 - Dernière mise à jour le 18/11/2011
Points sur les connaissances
La majorité des données de surveillance de la résistance aux anti-infectieux concerne la résistance aux antibiotiques.
Décrite depuis la découverte des premières molécules antibiotiques, au départ simple curiosité qui passionnait plus par ses mécanismes spécifiques que par ses capacités à se répandre, la résistance aux antibiotiques concerne aujourd’hui l’ensemble des bactéries pathogènes. L'administration répétée d'antibiotiques chez l'homme ou l'animal crée une pression de sélection qui favorise l’acquisition et la dissémination de souches résistantes aux antibiotiques. Pendant de nombreuses années, les progrès pharmaceutiques ont offert de nouvelles molécules pour répondre aux impasses thérapeutiques générées par l’apparition d’un mécanisme de résistance. Aujourd’hui, les nouvelles molécules sont rares et la maîtrise de la résistance aux antibiotiques est devenue un enjeu majeur de santé publique. Celle-ci passe par une meilleure utilisation des antibiotiques pour réduire la pression de sélection et des mesures de prévention pour limiter la transmission des souches résistantes en circulation..
La France a connu, depuis la fin des années 1970, une diffusion épidémique des staphylocoques dorés résistants à la méticilline (SARM) dans les établissements de santé. Les SARM sont cependant en diminution ces dernières années. En médecine de ville, la moitié des pneumocoques étaient résistants à la pénicilline au début des années 2000 alors qu’ils étaient largement sensibles à cet antibiotique il y a 15 ans. Ils nécessitaient alors une antibiothérapie de plus en plus lourde, notamment pour la prise en charge des infections de l’oreille moyenne chez l’enfant. Les efforts conjoints de vaccination et de réduction des consommations antibiotiques, notamment chez les enfants, ont permis une réduction constante depuis 2003 de la proportion de pneumocoques résistants à la pénicilline pour atteindre 27 % en 2009. Plus récemment, il est observé l’émergence et la diffusion des entérobactéries productrices de béta-lactamases à spectre étendu (BLSE), notamment des E. coli, à l’hôpital comme en ville, et à l’apparition d’entérobactéries productrice de carbapénémases (lien vers la page spécifique). Le développement de ces résistances pourra conduire à terme à des impasses thérapeutiques. A l’échelon mondial, le traitement des cas de tuberculose multirésistante aux antibiotiques représente un surcoût important.
La mobilisation autour de la résistance aux antibiotiques est collective et le dispositif de surveillance actuel bénéficie de l’appui de réseaux préexistants. Ce dossier thématique contribue à diffuser plus largement les connaissances qu’ils produisent.
Mécanismes de résistance
Certaines bactéries sont résistantes à des antibiotiques de manière innée. On parle de résistance naturelle. Celle-ci constitue un marqueur d’identification de la bactérie. D’autres échappent par des modifications génétiques à l’action d'antibiotiques auxquels elles sont habituellement sensibles, on parle de résistance acquise. Elle constitue un marqueur épidémiologique. L’acquisition d’une résistance se traduit en clinique par un échec thérapeutique. La résistance aux antibiotiques résulte soit de mutations chromosomiques (modification de gènes déjà présents), soit de l’intégration de petits brins d’ADN circulaires qui se transmettent de bactérie à bactérie (les plasmides). Les résistances chromosomiques ne concernent qu’un antibiotique ou une famille d’antibiotiques à la fois. Les résistances plasmidiques peuvent concerner plusieurs antibiotiques, voire plusieurs familles d’antibiotiques entraînant une polyrésistance et sont les plus répandues (80 % des résistances acquises). Le transfert de mécanismes de résistance peut intervenir d’une souche à l’autre ou d’une espèce à l’autre. L’accumulation de mécanismes de résistance chez une même souche bactérienne, dont la multirésistance est une étape, peut conduire à des impasses thérapeutiques. Les modifications génétiques font appel à plusieurs mécanismes : production d’une enzyme inhibant l’antibiotique, imperméabilisation de la membrane de la bactérie, modification de la cible de l’antibiotique.
L'administration répétée d'antibiotiques chez l'homme ou l'animal crée ce qu’on appelle une pression de sélection qui tend à favoriser mutations et échanges plasmidiques responsables d’acquisition de résistances aux antibiotiques. Elle tend ainsi à éliminer les bactéries sensibles pour laisser place aux bactéries résistantes.
Résistance aux antibiotiques dans les établissements de santé
Les bactéries devenues résistantes à plusieurs antibiotiques (dites bactéries multirésistantes ou BMR) sont courantes à l’hôpital. Parmi elles, les plus fréquentes sont d'une part les souches de Staphylococcus aureus résistantes à la méticilline (SARM), responsables d’infections de la peau, des poumons, des os ou à l'origine de septicémies et, d'autre part, les entérobactéries productrices de bêta-lactamases à spectre étendu (EBLSE). En raison de leur fréquence élevée, de la gravité des infections nosocomiales dont elles sont responsables et de leur capacité à se diffuser, les BMR font l'objet d'un programme de surveillance et de prévention depuis le milieu des années 1990. Mise en œuvre par les centres de coordination de la lutte contre les infections nosocomiales (CClin), la surveillance des BMR est, depuis 2002, coordonnée au niveau national par le Réseau d'alerte, d'investigation et de surveillance des infections nosocomiales (Raisin).
Les enquêtes nationales de prévalence des infections nosocomiales conduites tous les 5 ans depuis 1996 sont l’occasion d’un large recueil du caractère de résistance aux antibiotiques de certaines espèces bactériennes isolées d’infections nosocomiales. Depuis 2001, elles sont aussi l’occasion d’un recueil des prescriptions d’antibiotiques un jour donné dans un grand nombre d’établissements de santé français. Lors de l’enquête conduite en 2006, la proportion de patients traités par antibiotiques un jour donné restait élevée : globalement un patient sur six, un patient sur quatre en court séjour et un sur deux en réanimation. Au sein des 1 351 établissements ayant participé aux études de 2001 et de 2006, ces prévalences sont restées stables. La prochaine enquête nationale de prévalence est programmée pour 2012. Enfin, depuis 2006, une surveillance des consommations antibiotiques exprimée en doses définies journalières pour 1000 journées d’hospitalisation (DDJ/1000 JH) a été mise en ouvre par les CClin et le Raisin.
La lutte contre les bactéries multirésistantes dans les établissements de santé passe par l’identification précoce des épidémies. Le signalement des infections nosocomiales, instauré fin juillet 2001, a ainsi permis de structurer l'action des équipes opérationnelles d'hygiène dans le domaine de l’alerte. Il facilite la détection rapide des cas groupés ou de bactéries résistantes encore rares, la mise en place de mesures de contrôle (isolement des patients, désinfection des surfaces, lavage des mains, signalement lors des transferts…), le recours éventuel à une aide extérieure (CClin, laboratoire expert, InVS) et la transmission de l'information à l'autorité sanitaire en cas de menace pour la santé publique. Au 31 décembre 2010, 9 614 signalements ont été adressés à l’InVS dont environ un tiers impliquait une bactérie multirésistante. Le signalement des infections nosocomiales a permis la détection précoce de l’émergence de nouveaux caractères de résistance et a conduit à plusieurs alertes sanitaires. A titre d’exemple, ce dispositif a permis de détecter :
- l’émergence d’entérobactéries productrices de carbapénèmases en 2010 ;
- émergence de souches de BMR isolées au décours d’un séjour à l’étranger dites « BMR-importées » depuis 2009 [recommandations du Haut comité de santé publique en cours de parution]. http://www.hcsp.fr/docspdf/avisrapports/hcspr20100518_bmrimportees.pdf ;
- la recrudescence de souches P. aeruginosa, A. baumannii et K. pneumoniae toto résistantes depuis 2007 ;
- la diffusion régionale d’une souche d'Acinetobacter baumannii résistante à l’imipénème en 2004, dans le sud-ouest de la France
- l’émergence d’entérocoques résistants aux glycopeptides en 2004 ;
- l’apparition d’une souche de Klebsiella pneumoniae résistante à toutes les béta-lactamines y compris à l’imipénème en région parisienne, en 2004 ;
- la diffusion inter-hospitalière d'une souche d'Acinetobacter baumannii multirésistante aux antibiotiques dans le Nord-Pas-de-Calais, en 2003.
Résistance aux antibiotiques en ville
La résistance aux antibiotiques s’observe également en pratique de ville. Les pneumocoques (responsables d'infections ORL et respiratoires mais aussi de méningites et de septicémies) sont les bactéries les plus résistantes rencontrées en médecine de ville. Chez le pneumocoque, la résistance à la pénicilline était quasiment nulle en France il y a encore quinze ans. Elle touchait, en 2009, 27% des souches après avoir atteint un pic à 48% en 2002.
A la fin des années 1990, des souches de Staphylocoques dorés ont été isolées en ville chez des patients jeunes sans antécédent d’hospitalisation ; ces souches diffèrent de celles responsables habituellement d’infection nosocomiale et produisent des toxines en plus grand nombre, en particulier la leucocidine de Panton-Valentine (PVL). Elles sont responsables d’infections cutanées et parfois de pneumonies sévères. En France, le premier cluster, familial, a été décrit en juin 1998. Depuis, plusieurs études conduites en France ont montrées que ces souches étaient peu nombreuses en France bien que quelques cas groupés liés à des souches de S. aureus producteurs de PVL (sensibles ou résistantes à la méticilline) aient fait l’objet d’investigation. Néanmoins, dans certaines régions ou hôpitaux des Etats-Unis, la proportion de résistance à la méticilline des S. aureus responsables d’infection communautaire est croissante, et les souches de SARM communautaires deviennent une cause importante de bactériémies nosocomiales.
Depuis 2002, l’incidence des entérobactéries productrices de bétalactamase à spectre étendu est en augmentation constante dans les établissements de santé français et la répartition des espèces d’entérobactéries productrices de BLSE a très nettement évoluée évoluée vers une prédominance des E. Coli depuis 2005. E. coli étant une bactérie très répandue, espèce commensale du tube digestif, sa prédominance parmi les espèces d’EBLSE dans les établissements de santé, laisse craindre leur diffusion dans la communauté.
L’augmentation des EBLSE a conduit le Haut Conseil de Santé Publique (HCSP) à publier des recommandations relatives aux mesures à mettre en œuvre pour prévenir l’émergence des entérobactéries BLSE et lutter contre leur dissémination [26].
En France, les prescriptions d'antibiotiques effectuées en ville représentent plus de 90% des prescriptions d’antibiotiques en santé humaine et sont les principales responsables de l’augmentation de la résistance aux antibiotiques. Plusieurs études ont établi que l'apparition de la résistance est associée d'une part, à la surconsommation d'antibiotiques et d'autre part, à des traitements trop courts ou trop longs et parfois mal dosés. Des enquêtes révèlent que, dans 40% des cas à l’hôpital et dans 60% des cas en ville, le traitement antibiotique est contraire aux recommandations des experts (ajouter les références). Ce sont les habitudes de tout un pays, y compris celles des médecins, qui doivent être changées. Des avancées notables ont été enregistrées dans ce domaine au terme du plan pour préserver l’efficacité des antibiotiques 2001-2005. Ainsi, en ville, une baisse de l’utilisation d’antibiotiques de 10% environ chez l’enfant a été observée lors des dernières années. Néanmoins, cet objectif est un axe majeur pour préserver l'efficacité des antibiotiques.
Consciente de l’importance de ce sujet de santé publique, la France a organisé les 6 et 7 Novembre 2008 pendant la Présidence française de l’Union européenne un atelier européen ayant trait aux campagnes de sensibilisation du public et des médecins de ville sur l’utilisation prudente des antibiotiques. Les travaux de cet atelier sont rapportés dans un livre blanc. Depuis 2008, l’ECDC (Centre européen de prévention et de contrôle des maladies) organise chaque année le 18 novembre une journée de sensibilisation au bon usage des antibiotiques. Ces journées sont déclinées en France et sont l’occasion de mettre en œuvre des actions ciblées En 2010, celles-ci concernaient le bon usage des antibiotiques dans les établissements de santé.
De l'animal à l'homme
Le recours intensif à des antibiotiques dans l'élevage animal industriel contribue également au phénomène de résistance. D’après l’Organisation mondiale de la santé, 50 %des antibiotiques produits dans le monde sont destinés aux animaux, pour les soigner ou favoriser leur croissance et ainsi accroître le rendement en viande. Comme chez l'homme, la pression de sélection générée par l'utilisation d'antibiotiques chez les animaux d'élevage contribue à l’apparition de bactéries résistantes. Ces bactéries peuvent ensuite être transmises à l’homme, principalement par l'alimentation. Elles peuvent être rejetées dans l’environnement avec les excréments animaux, être présentes dans l’eau, contaminer la viande lors de l’abattage et, se retrouver dans nos assiettes si la température de cuisson est insuffisante pour les détruire. Ainsi, après avoir été introduit dans la filière de production animale pour assurer la commercialisation d’aliments plus sûrs, l’utilisation d’antibiotiques comme additifs alimentaires a été incriminée dans l’apparition et la diffusion de certaines résistances aux antibiotiques.
Face à cette situation, l’Union Européenne a mis en place depuis trente ans une réglementation restreignant l’utilisation des antibiotiques dans l’alimentation animale. Depuis 1998, aucun antibiotique présentant une résistance croisée avec des médicaments prescrits chez l’homme n’est autorisé comme additif alimentaire dans les élevages. Les quatre derniers antibiotiques encore autorisés comme additifs alimentaires ont été interdit fin 2005 ("Usages vétérinaires des antibiotiques, résistance bactérienne et conséquences pour la santé humaine". Rapport Anses (ex-Afssa), janvier 2006. Disponible sur : http://www.anses.fr/Documents/SANT-Ra-ABR.pdf). Dans le contexte de la mise en place récente du comité national vétérinaire pour un usage raisonné des antibiotiques, l’Anses va initier en 2011 un travail d'évaluation des risques d'émergence d'antibiorésistances liés aux modes d'utilisation des antibiotiques à usage vétérinaire pour les animaux de rente et de compagnie. (http://www.anses.fr/Documents/PRES2011CPA08.pdf).
Surveillance des consommations antibiotiques
La maîtrise de résistance aux antibiotiques passe par la limitation de la pression de sélection exercée par les consommations antibiotiques. Elle nécessite une description de celles-ci pour cibler les interventions et des mesures hygiène pour limiter la transmission croisée des souches résistantes notamment dans les établissements de santé.
Face à l’augmentation des bactéries multirésistantes aux antibiotiques et l’observation de prescriptions inappropriées d’antibiotiques, des recommandations ont été élaborées en vue de renforcer les systèmes de surveillance de la résistance aux antibiotiques et de l’utilisation des antibiotiques [cf. plan ATB]. Le Comité national de suivi du plan pour préserver l’efficacité des antibiotiques a été créé en 2002.
La circulaire n° 272 du 2 mai 2002 a indiqué les mesures à mettre en œuvre pour le bon usage des antibiotiques dans les établissements de santé.
Les enquêtes nationales de prévalence des infections nosocomiales comportaient en 2001 et en 2006, un volet consommation des antibiotiques et a été une source de données précieuses. Ce volet sera répété et approfondi en 2012 selon les recommandations du protocole européen d’enquête de prévalence finalisé en 2010 par l’ECDC.
En 2006, le ministère de la santé a diffusé par circulaire un guide pour une méthode de calcul des consommations d'antibiotiques dans les établissements de santé et en ville afin d’inciter à une meilleure surveillance de ces consommations.
Dans le cadre du tableau de bord des infections nosocomiales, les établissements de santé doivent suivre leurs consommations d’antibiotiques et produire un indicateur composite de politique du bon usage des antibiotiques (ICATB) depuis 2007 (données 2006). Une analyse publiée en 2010 par l’InVS de ces données pour la période 2006-2008 a rapporté l’absence de diminution des consommations antibiotiques hospitalières soulignant que l’exclusion d’une proportion importante des données limitait la portée de cette analyse bien que cohérente avec les autres analyses nationales disponibles. Elle concluait que les relations entre politique de bon usage et consommation des antibiotiques restent difficiles à préciser, du fait d’un recul limité (trois ans) et de la nature composite de l’indicateur ICATB ne reflétant que partiellement la politique de bon usage des antibiotiques
Le suivi des consommations antibiotiques est un des indicateurs de la loi de santé publique et figure à ce titre dans le rapport annuel de la Dress sous l’Objectif 30 « Résistance aux antibiotiques et consommations antibiotiques ». Les données présentées dans ce rapport sont issues de l’analyse des déclarations de ventes obligatoires que les titulaires d’autorisations de mise sur le marché adressent chaque année à l’agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps). Ces données sont publiées tous les ans par l’Afssaps. L’assurance maladie produit également des données de consommations d’antibiotiques à partir des données issues des remboursements [cf. Point repère n°6]. Depuis juin 2011, un document de synthèse avec une analyse des tendances sur 10 ans des consommations antibiotiques sur la base des données de vente et des données de remboursement par la Cnam est disponible sur la page thématique "Bien utiliser les antibiotiques" de l'Afssaps.
Les données exprimées en dose définies journalière (DDJ) peuvent être comparées aux données de consommation des autres pays européens participant au projet European surveillance Antimicrobial consumption (ESAC) (http://app.esac.ua.ac.be/public/).
Depuis 2009, des données de consommation des antibiotiques dans les établissements de santé sont disponibles via le réseau ATB-Raisin,coordonnées par le Raisin.